前列腺癌（Prostate cancer, PCa）是威脅中老年男性健康的主因之一。在2024年全球男性腫瘤發病率和死亡率統計中，PCa分别排第二和第五位[1]。雄激素和雄激素受體（Androgen receptor, AR）在PCa的發生發展中起核心作用，故臨床上對早期PCa患者主要采取抗雄治療（ADT）。ADT對原位癌（primary PCa）療效顯著，但癌症複發不可避免，幾乎所有的患者都在1-2年内以去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）的形式複發并轉移[2]。雖然絕大多數PCa 主要表現為管腔腺癌（Luminal phenotype adenocarcinoma），但在腫瘤發生發展過程中和臨床藥物的壓力下，癌細胞的譜系可塑性（cell lineage plasticity）增強，會導緻多種亞型的産生[3]。CRPC包含多種惡性亞型，比如AR—神經内分泌性PCa（NEPC），大細胞（Large-cell）PCa、AR—小細胞PCa（SCPC）、同時表達NE 标志物和AR的AMPC（amphicrine carcinoma）、以及AR-null和NE-null的雙陰性PCa（DNPC）等[4]。目前，CRPC在世界範圍内基本是不治之症，是晚期PCa患者死亡的主因，其根本原因在于其分子機制尚未完全闡明，導緻有效治療靶點和方案的缺乏。
前列腺癌具有較高的病理學和細胞學異質性。近日，2003网站太阳集团2003网站太阳集团的張定校團隊聯合東南大學附屬中大醫院許斌團隊，在Science Advances上在線發表了題為Identification of an anaplastic subtype of prostate cancer amenable to therapies targeting SP1 or translation elongation的原創性研究論文。該工作發現了一類新的惡性小細胞樣（small-cell like）PCa亞型（SCLPC），并實驗驗證了靶向蛋白質合成通路和轉錄因子SP1是治療SCLPC的潛在可行方案。
作者利用空間結合單細胞核轉錄組學，對8例未經治療的PCa臨床樣本展開研究，解析了從正常à原位癌à惡性PCa多個不同腫瘤時期的病理學異質性。有趣的是，除了典型的腺癌，作者還發現了一種類似小細胞癌的PCa亞型（SCLPC）。SCLPC具有高增殖能力和高幹性（Stemness）的特征；且其轉錄組标簽（Transcriptome signature）與已報道的PCa亞型均不相同，生信分析提示多個緻癌通路在SCLPC中被激活（如WNT和RB1下遊的CDK4/6等）。值得注意的是，原發性的小細胞PCa亞型在臨床上十分少見。為進一步挖掘不同惡性PCa亞型的驅動基因和分子信号通路，作者将其與相對惰性的原位癌進行了多維度地比較，發現SCLPC對蛋白質合成通路（Protein biosynthesis）和轉錄因子SP1有偏好性依賴，提示靶向這兩者的活性可能是新的治療惡性PCa的臨床策略。
對此，作者選用了目前 唯一一款被FDA批準的小分子翻譯延伸抑制劑 HTT（目前用于治療慢性髓系白血病）和 P licamycin （SP1特異性抑制劑）來分别處理PCa細胞，結果表明腫瘤細胞的各種惡性生物學行為（包括增殖、遷移、侵襲和幹性等）均受到顯著抑制。對于體内試驗，作者選用了具有s mall cell-like PC3異種移植瘤和A R- independent CRPC RM1同種移植瘤。體内藥物治療試驗結果表明，HTT和P licamycin 處理均能顯著抑制體内腫瘤的生長（圖 A 和圖 B ），證明了它們是潛在的治療策略。為更進一步證明本研究的臨床相關性，作者選取HTT（目前唯一被FDA批準可用于臨床的蛋白質翻譯抑制劑）進行了 研究者發起的臨床試驗 （i nvestigator- i nitiated t rials , IIT），結果顯示單次劑量的HTT給藥可有效降低激素治療後抵抗CRPC病人的PSA水平和緩解病人的癌痛，并且抑制轉移病竈的惡性進展和擴散（圖 C ）。作者在該IIT中招募了多名患者，其腫瘤負荷均得到了有效的控制，說明HTT是治療CRPC的一個可行方案。
該工作從臨床樣本出發，鑒定了一種新的惡性PCa亞型，并通過多種體内外試驗證明靶向蛋白質合成通路和SP1可有效地抑制腫瘤進展。尤其是作者開展了IIT臨床研究，初步證明了HTT治療惡性PCa的可行性，為後續臨床轉化提供了直接的依據。
2003网站太阳集团張定校團隊博士後鄒成，博士生張元祯（博二），和東南大學附屬中大醫院李文超醫師為論文共同第一作者，東南大學附屬中大醫院許斌主任和2003网站太阳集团張定校教授為論文的共同通訊作者。此外，廣東藥科大學的李雄教授對本研究做出了建議和幫助。該研究得到國家自然科學基金、湖南省自然科學基金等項目的資助。
全文銜接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adm7098
張定校教授團隊主要圍繞癌症基因組學、前列腺癌幹細胞和腫瘤靶向治療開展研究，近年來以通訊作者的身份先後在Sci Adv (2024), Oncogene (2024), GPB (2024), JITC (2023), Nat Commun (2020, 2016), Stem Cell Rep (2018), Stem Cells Transl Med (2017)等國際學術期刊上發表系列研究成果，并受邀在JHO (2021), CMLS (2020), Trends Cancer (2018), Semin Cancer Biol (2018) 等知名期刊發表通訊作者綜述。課題組長期招收博士後和博士研究生，并熱忱歡迎助理教授和副教授的加盟（2003网站太阳集团提供正式的編制）。
1. Siegel RL, Giaquinto AN, Jemal A: Cancer statistics, 2024. CA: a cancer journal for clinicians 2024, 74(1):12-49.
2. Zhang D, Zhao S, Li X, Kirk JS, Tang DG: Prostate Luminal Progenitor Cells in Development and Cancer. Trends in cancer 2018, 4(11):769-783.
3. Zhang D, Hu Q, Liu X, Ji Y, Chao HP, Liu Y, Tracz A, Kirk J, Buonamici S, Zhu P et al: Intron retention is a hallmark and spliceosome represents a therapeutic vulnerability in aggressive prostate cancer. Nature communications 2020, 11(1):2089.
4. Zou C, Li W, Zhang Y, Feng N, Chen S, Yan L, He Q, Wang K, Li W, Li Y et al: Identification of an anaplastic subtype of prostate cancer amenable to therapies targeting SP1 or translation elongation. Science advances 2024, 10(14):eadm7098.
